Su cine llama especialmente la atención por ser impactante, transgresor, sobrecargado, extraño, con elementos esotéricos y con una atmósfera llena de simbolismos y surrealismo. Muchas veces tildadas de inentendibles, las películas de Jodorowsky tienen un lugar en el llamado cine de culto.
En 1967 el padre de su secretario particular le ofreció financiamiento para realizar su siguiente obra teatral y rueda con él su primera película, Fando y lis, adaptación de la obra homónima deFernando Arrabal. Protagonizada por Diana Mariscal, Sergio Kleiner, su esposa Valerie y Juan Josè Arreola, se proyectó en el festival de Acapulco en México y Jodorowsky tuvo que salir huyendo para evitar ser linchado y baleado. El Indio Fernández, indignado por las imágenes de la película, llegó incluso a sacar su pistola. Atacada por la prensa, la cinta fue defendida ante los periodistas por Polanski, quien había acudido invitado al festival en compañía de su esposa Sharon Tate.
Su segundo filme, "El topo", lo estrenó en 1970 con la participación de su hijo Brontis, Alfonso Araú y Mara Lorenzio. Con esta película Jodorowsky obtiene reconocimiento internacional y John Lennon, a través de su representante Alen Klein, le ofrece distribuir y financiar parte de su siguiente proyecto: La montaña sagrada. La estrella principal sería George Harrison, pero ante la exigencia de Alejandro de mostrar un primer plano de su ano, y la negativa del músico a hacerlo, el director decide no darle el papel.La montaña sagrada es la única película de ficción basada en el eneagrama de la personalidad, ideado a partir del sufismo por Georges Gurdjieff y desarrollado principalmente por Óscar Ichazo y Claudio Naranjo.

Al año siguiente supervisa el montaje de The Last Movie por hacerle un favor a su amigo Dennis Hopper, director, guionista e intérprete de dicha película. También en 1971 produce Pubertinaje, largometraje mexicano que consta de tres episodios: Juego de espejos (dirigido por José Antonio Alcaraz), Una cena de navidad (de Pablo Leder) y Tetraedro (de Luis Urías). En el primero actúan sus hijos Brontis y Axel Cristóbal; hubo que esperar hasta febrero de 1978 para ver el estreno en México DF. Jodorowsky fue asimismo el productor de Apolinar (1972), largometraje dirigido por Julio Castillo (1944-1988), a través de Producciones Zohar.
Dune fue probablemente uno de los proyectos más ambiciosos de Jodorowsky, que trabajó en él durante más de 5 años y al que invitó a participar a Orson Welles ySalvador Dalí quien cobraría 100.000 dólares por minuto (ya que calculaba que su personaje saldria un maximo de 4 minutos en el film y Dalí queria ser el actor mejor pagado del momento) y aceptó entusiasmado en su hotel de Barcelona),Chris Foss, Pink Floyd y H. R. Giger, todo bajo la dirección artística del dibujante francésMoebius. Pero el proyecto, retrasado infinidad de veces, fracasó: la productora se retiró, dejando más de 3.000 dibujos realizados por Moebius, que tiempo después se convertirían en el alma del cómic El Incal. A principios de los ochenta, David Lynch hizo su propia versión cinematográfica de Dune, basada en la novela homónima deFrank Herbert, un clásico de la ciencia-ficción. Más tarde haría un libro artístico sobre su frustrado proyecto, que presentaría en 2012 participa en la reputada Documentade Kassel.
Tras media década sin dirigir, filma Tusk, una producción francesa rodada en India. A esta le sigue en México su cuarto largometraje: Santa sangre (1989), producida por Claudio Argento y protagonizada por sus hijos Cristóbal y Adán. Contra su voluntad dirige El ladrón del arcoiris (1990), protagonizada por Omar Sharif y Peter O'Toole, uno de sus mayores fracasos debido a las presiones de la compañía del productor judío ruso-polaco Salkind y su esposa, la pintora mexicana Berta Domínguez D. (autora del argumento original y actriz en el filme), quienes toman el control de la película.
En 1988, conoce en un viaje promocional a Japón al célebre dibujante y cineasta Katsuhiro Ōtomo, a quien le dio la idea para el impactante final de Akira, primer cómicmanga en llevarse al cine con éxito mundial. Años más tarde Jodorowsky le ofreció al japonés la serie Megalex', que finalmente dibujó el francés Fred Beltran (1999, 2002 y 2008).
Además de ser el autor de los textos de sus propias películas, también ha coescrito guiones para otros directores, como el de Kaena - La profecía (2003), largometraje de animación franco-canadiense dirigido por Chris Delaporte y Pascal Pinon, o el del episodio Master of Destiny (emitido el 3 de noviembre de 2012 en France 4, Francia, y posteriormente en Bélgica, Alemania, Austria y Luxemburgo), dentro de la serie televisiva franco-belga en inglés Metal Hurlant Chronicles (2012), creada por Guillaume Lubrano.